პერიოდული ცხელება აფთოზური სტომატიტი, ფარინგიტი და ადენიტი  (PFAPA-სინდრომი)

თარგმანი: ნანო შვანგირაძე

ავტორი: Shai Padeh, MD

სტატიის დედანი: https://www.uptodate.com/contents/periodic-fever-with-aphthous-stomatitis-pharyngitis-and-adenitis-pfapa-syndrome

შესავალი  —PFAPA-ს ცხელების სინდრომი  წარმოადგენს აუტოანთებით დაავადებას და ხასიათდება გამწვავების პერიოდში T-უჯრედების და ანთების სხვა აუტოანტისხეულების  მნიშვნელოვანი მატებით. [1,2].

ცნობილია PFAPA-ს სინდრომის განვითარების   გენეტიკური მიზეზები, რომელიც პირობადებულია  იმუნური სისტემის პროტეინების დეფექტებით, თუმცა პაციენტების უმრავლესობას არ აქვს  დადასტურებული გენეტიკურად განპირობებული აუტოანთებითი დაზიანების გამომწვევი  მუტაციის არსებობა [3].

PFAPA-ს სინდრომი (პერიოდული ცხელება, აფთოზური სტომატიტი, ფარინგიტი და ადენიტი (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy (PFAPA) syndrome )[4-8]  არის ყველაზე გავრცელებული პერიოდული ცხელება, რომლის  გენეტიკური გამომწვევი ცნობილი არ  არის.

PFAPA -ს სინდრომი  და ციკლური ჰემატოპოეზი არის იდენტური კლინიკური გამოვლინებებით მიმდინარე   პერიოდული ცხელების დროს ორი ყველაზე ხშირი სავარაუდო დიაგნოზი.  მემკვიდრული აუტოიმუნური ცხელებისგან განსხვავებით PFAPA-ა არის სპორადული  სინდრომი და დედმამიშვილებში იშვიათად გვხვდება.

ჩვეულებრივ, განმეორებადი ცხელებების ეპიზოდების პირველად შეფასებას, პედიატრები ახდენენ , რადგან აღნიშნული დაავადებების გამოვლინებები სათავეს იღებს ბავშვობიდან.  მიდგომები, ბავშვთა ასაკში  უცობი ეტიოლოგიის ცხელების დროს  განიხილება ცალკე.

ეპიდემიოლოგია  — პერიოდული ცხელების დროს   PFAPA-ს სინდრომი დიაგნოსტირდება  2 დან 5 წლამდე ასაკში. (3.7±3.8 წლის ასაკში ისრაელის კოჰორტა>500 პაციენტთან)[7,9,10],

აგრეთვე საშუალოზე მცირე ასაკი (11 თვე)   გამოვლინდა მცირე კოჰორტულ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ნორვეგიაში  [11].  გამოვლენილია მამაკაცის  სქესის დომინირება უმნიშვნელოდ  (55-დან 71%-მდე). არ არსებობს მტკიცებულება, რომელიც მიუთითებს  კონკრეტული  ეთნიკური ან რასობრივი ჯგუფისთვის დაავადების განვითრების მოსალოდნელ სიხშირეს. ოჯახური შემთხვევები იშვიათია.

პაციენტების უმრავლესობაში გამწვავების შემთხვევები აღინიშნება 10 წელზე მცირე ასაკში. თუმცა ეს სინდრომი აღწერილია მოზრდილებშიც.

მოზრდილთა ასაკში დაავადება პირველად აღწერილ იქნა  2008 წელს,[8],  და მას შემდეგ დიაგნოსტირდა 50-ზე მეტი შემთხვევა. ერთერთმა  კოჰორტულმა კვლევამ გამოავლინა   დაავადების დასაწყისი  უმეტესად 18 წელზე მცირე ასაკში. ხოლო  PFAPA-ს სინდრომით დაავადებული 17 პაციენტიდან დაავადების დაწყების საშუალო ასაკი იყო  25.9±8.3 წელი.

პათოგენეზი — PFAPA  სინდრომი არის ყველაზე გავრცელებული აუტოანთებითი დაავადების სინდრომი ბავშვთა ასაკში. აუტოანთებითი სინდრომების უმეტესობა არის მონოგენური წარმოშობის და მემკვიდრეობითი, ხოლო PFAPA- სინდრომის გენეტიკური წარმოშობის ან მემკვიდრული გადაცემის შესახებ ჯერჯერობით არ არსებობს საკმარისი მტკიცებულება.  .

პერიოდული ცხელების  ცნობილი მონოგენური გამომწვევები გამორიცხავს PFAPA-ს სინდრომს.[18].

ჩატარებული სრულყოფილი გენეტიკური კვლევით რომელიც მოიცავდა 68 ინდივიდს 14 ოჯახიდან, მემკვიდრეობითობის დამადასტურებელი არანაირი ნიშანი არ გამოვლენილა.

დნმ-ს სექვენირებით გამოვლინდა აბსანს- მუტაცია ყველა პაციენტში. კვლევებით, რომელებიც მოიცავდა  PFAPA-ს სინდრომით დაავადებულ 1200 პაციენტს, მხოლოდ 5 ოჯახში გამოვლინდა აღნიშნული  სინდრომი ორ  დედმამიშვილთან. აღნიშნულ პაციენტებში  დნმ-ს სექვენირების ანალიზმა ვერ გამოავლინა  მუტაცია, რომელიც ასოცირდებოდა PFAPA-ს სინდრომთან [20].

მაგრამ სხვა კვლევების შედეგებით სავარაუდოა რომ PFAPA-ს სინდრომის ნაწილი მემკვიდრული ხასიათის მატარებელია. ერთერთი კონტროლირებული კვლევით PFAPA-ს სინდრომის მქონე 80 -დან 18 შემთხვევაში სუბიექტს ჰყავდა  ≥1 PFAPA-ს სინდრომის მქონე ოჯახის წევრი.

საერთო ჯამში, აღნიშნული შედეგები ცხადყოფს, რომPFAPA-ს სინდრომი არის ოლიგოგენური ან ხასიათდება კომპლექსური მემკვიდრეობითობით.

პრედნიზოლონზე დადებითი პასუხი (მკურნალობა იხ. ქვემოთ) გვაფიქრებინებს, რომ ციტოკინების დისრეგულაცია ხელს უწყობს ცხელების განვითარებას. გარკვეული ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების, განსაკთრებით გამა ინტერფერონი (IFN-gamma), სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი (TNF-alpha), ინტერლეიკინ-6 ((IL)-6) და ინტერლეიკინ-18 (IL-18), იმატებს ეპიზოდების დროს.[5,22,23]. IFN-გამა-გამოწვეული პროტეინი 10 (IP10, ასევე წოდებული CXCL10ქემოკინად,CXC, ლიგანდი10) გამა ინტერფერონის მიერ გამოწვეული მონიკინები, (MIGანCXCL9) და გრანულოციტ-კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორის (G-CSF)მატება ხდება  ცხელების განვითარების შემდეგ, მაშინ როცა IL-7 და  IL-17სუპრესირებულია აფებრილურ და ფებრილურ ეპიზოდებში.[23,24]. პროანთებითი მედიატორები  (მაგალითად:IL-1 ბეტა, IL-6, TNF-ალფა, დაIL-12p70)შესაძლებელია მომატებული იყოს ცხელების ეპიზოდებს შორის.[22].

უჯრედული პასუხი ასევე გენერირდება  სხვა ინფექციებისაგან განსხვავებულად, სადაც ციტოკინები ასოცირდება საწყისი პროანთებითი ციტოკინების გამონთავისუფლებასთან, როგორიცაა სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი ((TNF)-alpha) ინტერლეიკინ-1, ინტერლეიკინ-6, ინტერლეიკინ-12, ,(IL-1, IL-6, IL-12) გამაინტერფერონი, (IFN-gamma) და მაკროფაგების მიგრაციის ფაქტორი (MIF).PFAPA-ს სინდრომის დროს ანთება გამომდინარეობს თანდაყოლილი ინუნური სისტემის აქტივაციისგან. ფებრილური ეპიზოდის დროს მონოციტების რიცხვი იმატებს, ხოლო ეიზინოფილების და ლიმფოციტების მაჩვენებელი ჩვეულებრივ შემცირებულია, [23,24]. თრომბოციტები მომატებულია აფებრილურ ინტერვალში. კომპლემენტის სისტემა, IL-1და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორების გენები არიან მეტად მომატებულნი  PFAPA-ს სინდრომის შეტევის დროს. ეს ცვლილებები გულისხმობს თანდაყოლილი იმუნიტეტის გააქტიურებას, რისი შედეგიც არის ბეტა- IL-1-ის სეკრეციის მატება  შეტევის დროს. გამოვლენილია იგივენაირი პათოგენეზური მექანიზმი PFAPA-ს სინდრომსა  და აღნიშნული დაავადებების ჯგუფს შორის. მოდელი მოიაზრებს მიკრობულ ტრიგერს რომელიც ახდენს თანდაყოლილი იმუნური სისტემის აქტივაციას, რისი შედეგიც არის  T უჯრედების აქტივაცია პერიფერიაზე.

აღსანიშნავიამსგავსება ციკლურინეიტროპენიისგაურთულებელეპიზოდებისადაPFAPA- სფებრილურშეტევებს შორის.ვარაუდობენ, რომისინიიზიარებენიმუნურიდისრეგულაციისსაერთოგზებსდაშეიძლებამოიცავდეს”ბიოლოგიურსაათს”.

ვარაუდობენ,  რომ ციკლური ნეიტროპენია გამოწვეულია ნეიტროფილური ელასტაზას გენის  (ELA2)მუტაციით,  რის გამოც ყალიბდება არასრული ურთიერთქმედება ნეიტროფილურ ელასტაზას,  სერპინსის პროტეინსა და სხვა სუბსტრაქტებს შორის, რაც არეგულირებს ჰემატოპოეზს. გენეტიკური დეფექტი არ არის იდენტიფიცირებული PFAPA-ს სინდრომის შემთხვევებში.

არსებობს თეორიები PFAPA-ს სინდრომის  ინფექციურ წარმომავლობაზე. მაგრამ დედმამიშვილებში ან ახლო ნათესავებში განმეორებითობის სიხშირის ნაკლებობა, სეზონურობის და გეოგრაფიულ არეალზე გავრცელების მაჩვენებლების ნაკლებობა და PFAPA-ს სინდრომის გახანგრძლივება მეტყველებს მის არაინფექციურ წარმომავლობაზე. გარდა ამისა ექტომირებული ტონზილების ჰისტოლოგიური  და ელექტრონული მიკროსკოპიით კვლევის  შედეგად დადგინდა, რომ  და კულტურა  ნეგატიურია.[16]

მაგრამ სხვა კვლევებით დადასტურდა PFAPA-ს სინდრომით დააავდებული პაციენტების ექტომირებულ ტონზილებში სპეციფიური ბაქტერიული მიკროფლორის არსებობა, რაც მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდა საკონტროლო ჯგუფის ექტომირებული ტონზილების შესწავლის შედეგად გამოვლენილი მიკროფლორისგან [27].აღნიშნულ კვლევებზე  დაყრდნობით სავარაუდოა ტონზილური მიკროფლორის როლი PFAPA-ს სინდრომის აუტოანთებითი პროცესების გამოწვევაში.

კლინიკური მანიფესტაცია  — პერიოდული ცხელება წარმოადგენსPFAPA-ს სინდრომისერთგვარ სიმბოლოს. სხვა კლინიკური ნიშნები მოიცავს აფთოზურ წყლულებს, ფარინგიტს ტონზილარული ექსუდატით და ცერვიკალურ ადენიტს.

ცხელება – იწყება მოულოდნელად,კანკალით. პროდრომული სიმპტომებია კუნთების ტკივილი, სისუსტე და ყელის ტკივილი. აფთოზური წყლულები შესაძლებელია განვითარდეს მომდენო დღეებში,  ტემპერატურა მერყეობს 38.9-დან 41.1ºC-მდე 3 დან 6 დღემდე ((4.5±1.7 დღეიზრაელის კვლევებით  >500 პაციენტთან)და შემდეგ მოულოდნელად ნორმალიზდება. ეპიზოდები იშვიათად გასტანს 7 დღეზე მეტხანს.

აშშ-ში ჩატარებული კვლევებით ცხელების ეპიზოდები მეორდებოდა 28.2 დღის ინტერვალით (26.0 დან 30.4), 11.5- ეპიზოდი წლიურად. იზრაელის კვლევებით ბავშვთა კონტიგენტში გამოვლინდა ანალოგიური შედეგი, რაც წარმოადგენს  4.0±1.4- კვირას[6]..

ცხელების ეპიზოდებს შორის ბავშვები არიან ჯანმრთელები და აღენიშნებათ ნორმალური ზრდა – განვითარება.

აფთოზური წყლული — ჩვეულებრივ ვითარდება ტუჩებზე ან ლოყის ლორწოვანზე  და აღენიშნება პაციენტების  დაახლოებით  40-70%. შესაძლებელია იყოს რამოდენიმე მცირე ზომის აფთოზური წარმონაქმნი რომლებიც  არ არის ისეთივე დიდი და მტკივნეული, როგორიც Behçet-ის სინდრომის დროს და არც ნაწიბურს ტოვებს.

ფარინგიტი და ადენოპათია  — ფარინგიტი ტონზილარული ექსუდატით და ცერვიკალური ადენოპათია ასოცირდება ცხელებასთან. რბილი ცერვიკალური ადენოპათია ვითარდება ეპიზოდების უმეტეს შემთხვევაში. ექსუდაციური ტონზილიტი ყოველთვის არ არის წარმოდგენლილი ეპიზოდების დაწყების დროს და არ ჩანს ცხელების განვითარების ბოლო დღემდე.

ასოცირებული არასპეციფიური სიმპტომები —სხვა სიმპტომები, რომელებიც შემჩნეულ იქნა ამერიკის შეერთებულ სტატებში მშობლებსა და ბავშვების მიერ მოიცავს თავის ტკივილს (73 %), კუნთების ტკივილი (63%), მუცლის ტკივილი გამოვლინდა შემთხვევათა 45-60% შემთხვევაში, მაგრამ არ იყო ისეთი სიძლიერის რომ საჭირო გამხდარიყო ქირურგის კონსულტაცია. დიარეა, ართრალგია, ხველა, სურდო, და გამონაყარი იშვიათად გამოვლინდა ამერიკის შეერთებულ შტატებში ჩატარებულ კვლევებში და საერთოდ არ გამოვლენილა იზრაელის კვლევაში. ისეთი გამოვლინებები, როგორიცაა თავის ტკივილი, მიალგია, მუცლის ტკივილი, ბავშვებში საკმაოდ ხშირია, მაგრამ არასპეციფიურია PFAPA-ს სინდრომის დროს.

ზრდასრულები VS  ბავშვები  —შედარებულ იქნაPFAPA-ს სინდრომის მქონე  30  ზრდასრული ადამიანი და 85 ბავშვი.  ცხელების პერიოდულობა და ფარინგიტის განმეორებადობა  ნაკლებად ხშირი იყო ზრდასრულებში, ვიდრე ბავშვებში, მაგრამ აფთებისა და ცერვიკალური ადენოპათიის სიხშირე ორივე ჯგუფში იყო ერთიდაიგივე.   მიალგია, თავის ტკივილი, სისუსტე, თვალებისმხრივი გამოვლინებები და გამონაყარი უფრო ხშირად გამოვლინდეა.

ლაბორატორიული ნიშნები —არ არსებობს არანაირი ლაბორატორიული მაჩვენებელი, რომელიც  მიუთითებს PFAPA-ს სინდრომის არსებობაზე.  ჩვეულებრივ, დაავადების დიაგნოსტირებამდე არსებულ  ჩივილებს მიაკუთვნებენ ვირუსულ ან ბაქტერიულ ინფექციებს, თუმცა ამერიკის შეერთებულ შტატებში 284 დან  28 შემთხვევაში დადგინდა A ჯგუფის Streptococcus-ის არსებობა.

დაავადების კლინიკური მანიფესტაციის დროს ჩვეულებრივ ვლინდება: ზომიერი ლეიკოციტოზი (13.6±4.5 x 109 cells/L) მაღალი ედს-ი (ედს; 49±30 მმ/სთ) , C-რეაქტიული ცილა CRP; 2.5±4.7 mg/Dl,  რაც ნორმალიზდება შეტევებს შორის პერიოდში და სხვა კვლევებით, ცხელების ეპიზოდების დროს   CRPიყო 5 mg/dL-ზე მეტი პაციენტთა უმრავლესობაში (131/190) ხოლო T- უჯრედების კატეგორიის  განაწილება ნორმალური იყო ერთ-ერთ კვლევაში მონაწილე  ყველა  პაციენტთან (12 პაციენტი).[5].

იმუნოგლობულინი E (IgE)-ს დონე არ განსაზღვრულა რუტინულად, მაგრამ ერთერთ კვლევაში მისი დონის მატება დაფიქსირდა 16 დან 8 პაციენტის შემთხვევაში[5].ხოლო იზრაელში შესწავლილი 18 დან 12 შემთხვევაში გამოვლინდა სისხლის შრატში იმუნოგლობულინი D (IgD)ს დონის  მნიშვნელოვანი მატება.  მაგრამ არა იმდენად რომ ვივარაუდოთ  ჰიპერ -IgD-ს სინდრომი.ევროპის და აშშ-ის პირველად კვლევებში IgD-ს დონე  არ აღემატებოდა ნორმალურ ზღვარს, თუმცა  შემდგომმა კვლევებმა  გამოავლინა მომატებული  IgD-ს დონე იგივე პაციენტებში[5,29]. სხვა იმუნოგლობულინების დონე (IgG, IgM, და  IgA)ინარჩუნებდა ნორმალურ საზღვრებს,[6].

შეტევების დროს, პროკალციტონინის კონცეტრაცია არ იმატებს სხვა მწვავე ფაზის რეაგენტების პროპორციულად, რაც შესაძლებლია იყოს სპეციფიური PFAPA-ს სინდრომის მქონე პაციენტებისთვის,  ანტინუკლეარული ანტისხეულები  (ANA) წარმოდგენილია 30 დან 1 შემთხვევაში.  რაც  იგივე სიხშირისაა, როგორც ჯანმრთელი ბავშვების შემთხვევაში.

გრაფიკული გამოკვლევები, როგორიცაა გულმკერდის, სინუსების, გასტროინტესტინალური ტრაქტის რადიოგრაფია, თავის ან მუცლს ღრუს კომპიუტერული ტომოგრაფია, გალიუმის და ძვლების სკანირება,  ნეგატიური იყო ერთი კვლევის  ყველა შემთხვევაში.

რეფერალი- ჩვეულებრივ PFAPA-ს სინდრომის დიაგნოსტირების კრიტერიუმების ჩამოყალიბება ხდება პედიატრების მიერ. როდესაც დიაგნოზი  საეჭვოა, პაციენტი გადამისამართდება პედიატრ-რევმატოლოგთან ან სხვა სპეციალისტებთან, ვინც კარგად იცნობს PFAPA-ს სინდრომს

დიაგნოსტირება  — PFAPA-ს სინდრომის დიაგნოსტირება ემყარება კლინიკურ მონაცემებს.  სწორი და დროული დიაგნოსტირება გამორიცხავს კლინიკურად მძიმე მიმდინარეობას. რაც თავის მხრივ  თავიდან აგვაცილებს მშობლის შეშფოთებას,  ძვირადღირებულ ლაბორატორიულ კვლევებს და არარაციონალურ პოტენციურად მავნე მკურნალობას.

დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები  — PFAPAსინდრომის დიაგნოსტირებისთვის ნებისმიერ ასაკში  სახეზე უნდა იყოს ქვემოთ ჩამოთვლილი ყველა სიმოპტომი:

  • სამზე მეტი რეგისტრირებული ცხელების ეპიზოდი არანუმეტეს 7 დღის ხანგრძლივობისა და რეგულარული ინტერვალებით. ცალკეული პაციენტების შემთხვევაში, შეტევებს  შორის ინტერვალის ხანგრძლივობა თითქმის იდენტურია რომელიც მერყეობს  სამიდან ექვს კვირამდე და ასევე იდენტურია ცხელების ეპიზოდების სიმპტომები.
  • ფარინგიტი პლუს რბილი ცერვიკალური ლიმფადენოპათია ან აფთოზური წყლულები.
  • ნორმალური ზრდის პარამეტრები და განვითარების მაჩვენებლები, ეპიზოდებს შორის სიმპტომების არარსებობა და ნორმალური ლაბორატორიული მაჩვენებლები. (გარდა თრომბოციტების მაღალი მაჩენებლებისა რაც გამოვლინდა ერთერთი კვლევის მიხედვით).
  • სიმპტომების სწრაფი უკუგანვითარება პრედნიზოლონის (2მგ/კგ) ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ, მაქსიმალური დოზა 60მგ ან ბეტამეტაზონი 0.3 მგ/კგ  ერთჯერადი დოზა (მაქსიმალური დოზა 9მგ) ) [5-7,10].

PFAPA- ს დიაგნოზი ხშირად ვერ ისმება  ან დაგვიანებით ისმება, რადგან ტონზილური ექსუდატი ყოველთვის არ ვლინდება შეტევის პირველ დღეს და ზოგჯერ არც მეხუთე- მეშვიდე დღემდე. ასეთ შემთხვევაში რეკომენდებულია ყელის დათვალიერება ყოველდღიურად ცხელების ბოლო დღემდე.

გლუკოკორტიკოსტეროიდები, პრედნიზოლონი დოზით 1- 2მგ/კგ წონაზე, ამცირებს ცხელების და ფარინგიტის მძიმე გამოვლინებას რამდენიმე საათში. ასეთი პოზიტიური პასუხი გვეხმარება PFAPA-ს სინდრომის დიაგნოზის დიფერენცირებაში ხმელთაშუაზღვის ცხელებისა (FMF)  და მემკვიდრეობით აუტოანთებით პერიოდულ ცხელებასთან  და შესაძლებელია მიჩნეულ იქნეს  PFAPA-ს სინდრომის დიაგნოსტიკურ კრიტერიუმად. შემოთავაზებულია  პრედნიზონის/პრედნიზოლონის ერთჯერადი პერორალური დოზა 2მგ/კგ  (მაქსიმუმ 60 მგ)   ცხელების დასაწყისში, რაც გვეხმარება დიაგნოსტიკაში, ამავე დროს ამცირებს სიმპტომებს 48-72-სთის შემდეგ.

გამომრიცხავი კრიტერიუმები  – ის გამოვლინებები, რომლებიც გამორიცხავს PFAPA-ს სინდრომის არსებობას:

ნეიტროპენია– ნეიტროპენია დაუყოვნებლივ გამოვლინდება ციკლური ნეიტროპენიის  გამწვავებისას (ანუ  ციკლური ჰემატოპოეზი)  აღნიშნული დაავადება ძალიან ახლოს დგას PFAPA-ს სინდრომთან.

ატიპური სიმპტომები-PFAPA-ს გამწვავების დროს აღინიშნება სტერეოტიპული  სიმტომები, რომლებიც იოლად გამოცნობადია მომვლელის მიერ.  ისეთი გამოვლინებები, როგორიცაა ხველა, კატარული მოვლენები, მუცლის ძლიერი ტკივილი, დიარეა, გამონაყარი, ართრიტი, ნეირომუსკულარული დარღვევები, თან  სდევს სინდრომის გამწვავებას  შეთხვევათა უმეტესობაში  და მოითხოვს სხვა დაავადებების გამორიცხვას. გენეტიკური ტესტი საჭიროა როდესაც სახეზეა  ზემოთ აღნიშნული სიმპტომები, გარდა ხველისა და კატარული მოვლენებისა. (იხ.დიფ. დიაგნოზი)

-მომატებული მწვავე ფაზის რეაგენტები გამწვავებებს შორის-ლაბორატორიულად დადასტურებული  მომატებული მწვავე ფაზის პროტეინები (მაგალითად მაღალი ერითროციტების  დალექვის სიჩქარე  ან C  რეაქტიული ცილა)  მოიაზრებს უფრო  ქრონიკულ დაავადებას, ვიდრე ჭეშმარიტ პერიოდულ დაავადებას.

-განმეორებადი ცხელების  ოჯახური ანამნეზი –განმეორებადი ცხელების ოჯახური ანამნეზი შესაძლებელია მიუთითებდეს რომელიმე მემკვიდრეობითი აუტოანთებითი დაავადების სინდრომზე.

დიაგნოსტიკური კრიტერიუმების მკაცრი დაცვის მნიშვნელობა წარმოდგენილია შემდეგ კლინიკურ  შემთხვევაში:

ბავშვს დაესვა PFAPA-ს სინდრომის დიაგნოზი 8 წლის ასაკში. დიაგნოზი  ეყრდნობოდა განმეორებად ხშირ ცხელების ეპიზოდებს ცვლადი ინტერვალებით აფთოზური წყლულებით, ფარინგიტით და  ცერვიკალური ადენოპათიით.  ჰქონდა რემისია ტონზილექტომიის შემდეგ. მაგრამ მოზრდილობის ასაკში აღენიშნა კონიუქტივიტი, მიალგია,  მუცლის ტკივილი, ფარინგიტი და წყლულები პირის ღრუში.  აღნიშნული მოვლენები გაგრძელდა ორი კვირა. 22 წლის ასაკში ჩატარებული გენეტიკური ანალიზით  დადგინდა სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორთან ასოცირებული პერიოდული სინდრომი (TRAPS).

[37]. (See “Tumor necrosis factor receptor-1 associated periodic syndrome (TRAPS)”.)

დიფერენციალური დაგნოზი  — ციკლური ნეიტროპენია (ასევე წოდებული ციკლურ ჰემატოპოეზად) წარმოადგენს ჭეშმარიტ პერიოდულ ცხელებას ბავშვთა ასაკში. ციკლური ნეიტროპენიით  დაავადებულ პაციენტთა უმეტესობას, გამოხატული აქვს საშუალოდ 21-დღიანი ციკლი (მერყეობა 14 დან 35 დღემდე) განსხვავებით PFAPA-ს სინდრომისგან რომელსაც ახასიათებს 28 დღიანი ციკლი (მერყეობს 26 დან 30 დღემდე). პაციენტებს შესაძლებელია განუვითარდეთ  მწვავე გინგივური დაავადება, ნაცვლად  PFAPA სინდრომის დროს გამოვლენილი წყლულებისა.

განმეორებადი ცხელებები არ არის პერიოდული ხასიათის  ჰიპერ IgD-ს სინდრომის, ოჯახური ხმელთაშუაზღვის ცხელების , სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის რეცეპტორთან (TRAPS)  ასოცირებული პერიოდული ცხელების  ან Muckle-Wells-ის სინდრომის დროს.

ოჯახური ხმელთაშუაზღვის ცხელების  (FMF) ყველაზე ხშირად პირველად მოაზრებული დიაგნოზია PFAPA-ს სინდრომის დროს  მაშინაც კი, როდესაც MEFV (FMF gene)-ს ანალიზით მუტაცია არ ვლინდება.

მოცმეულია რამოდენიმე კლინიკური მონაცემი, რომლებიც გვეხმარება ამ ორი დაავადების დიფერენცირებაში.

  • PFAPAარის პერიოდული დაავადება. განმეორებადი ცხელების ეპიზოდებით ყოველ 4 კვირაში, მაშინ როდესაც FMF-ს შეტევები არის შემთხვევითი.

ტონზილიტი და ლიმფადენოპათია არასოდეს არის გამოხატული FMF-ს დროს.

  • FMFშეტევები არასოდეს კუპირდება  გლუკოკორტიკოსტეროიდებით.
  • PFAPA-ს სინდრომის დროს შესაძლებელია გამოხატული იყოს მსუბუქი ან საშუალო სიძლიერი მუცლის და ან კუნთების ტკივილი, მაშინ როდესაც FMFპაციენტებს აღენიშნებათ მწვავე მუცლის ტკივილი და ან ართრიტი.

პერიოდულ ცხელებას სხვა სიმპტომური გამოვლინებების გარეშე აქვს მოკლე სია დიფერენციული დიაგნოზისთვის, ინფექციური დაავადება ან მალიგნიზაცია იშვიათად დიაგნოსტირდება ინდივიდებში რომელთაც აქვთ პერიოდული ცხელება.

ფორმულა,  რომელიც დაგვეხმარება  გენეტიკური ტესტის საჭიროების საკითხის გადაწყვეტაში განხილულია ცალკე. აღნიშნული ფორმულა , Gaslini-ს დიაგნოსტიკური ქულები, ეყრდნობა 393 პაციენტს პერიოდული ცხელებით,  რომელთაც ჩაუტარდათ გენეტიკური ტესტირება.

მუცლის ტკივილის, დიარეის, ღებინების, კანქვეშა გამონაყრის, და ართრალგიის უფრო მაღალი სიხშირე  გამოვლინდა გენეტიკური მიზეზებით განპირობებული ცხელების დროს. გენეტიკურად ნეგატიურ პაციენტებში, მეორეს მხრივ, აღენიშნა ექსუდაციური ფარინგიტის უფრო მაღალი სიხშირე. ეს კვლევა მხარს ამართლებს კრიტერიუმებს და ასევე ადასტურებს, რომ გენეტიკური ანალიზი საჭიროა მხოლოდ იმ ბავშვებში, რომლებიც არ აკმაყოფილებენ PFAPA- ს კრიტერიუმებს.

დაავადების განვითარება — PFAPA-ს სინდრომი არის თვითლიმიტირებადი დაავადება.  დაავადებული ბავშვები იზრდებიან და ვითარდებიან ნორმალურად . დააავადების ხანგრძლივობა მერყეობს 4.5 დან  8წლამდე მკურნალობის მიუხედავად.

მკურნალობა — PFAPA-ს სინდრომის ოპტიმალური მკურნალობა ჯერჯერობით არ არსებობს.  მოწოდებული  ისტორიების გათვალისწინებით, ნებისმიერი სახის მკურნალობა აშკარად არასავალდებულოა და სიმპტომატური მკურნალობის რისკი უნდა გადაწონიდეს არასასურველ ეფექტს. კლინიკურ კვლევებზე დაყრდნობით ანტიპირეტიკები, როგორიც არის აცეტამინოფენი ან არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები არიან  არაეფექტურები PFAPA-ს სინდრომის დროს. ეპიზოდების დროს  საწყისი მკურნალობისთვის გამოიყენება გლუკოკორტიკოიდები და ციმეტიდინი პროფილაქტიკის მიზნით.

გადაწყვეტილება მკურნალობის ჩატარებაზე მშობელმა უნდა მიიღოს პედიატრთან შეთანხმებით.

ამ გადაწყვეტილების მიღებაში საკვანძო  შეკითხვებია:

შეუძლია ბავშვს გააცდინოს სკოლა თვეში 4 ან 5 დღე?

შეუძლია მშობელს ან მომვლელს გააცდინოს სამსახური ცხელების ეპიზოდების დროს?

მკურნალობასთან ასოცირებული რისკები გადაწონის ოჯახურ სტრესს?

ჩვენი მიდგომა ჩვენ ვურჩევთ დაკვირვებას,  თუ მშობელი ან პაციენტი მკურნალობის წინააღმდეგია, იმის გათვალისწინებით ორმ PFAPA-ს სინდრომი არის თვითლიმიტირებადი დაავადება. (ალგორითმი 1).

თუ პაციენტს და  მშობელს სურს ეპიზოდების  მკურნალობა, ვიყენებთ ორალურ გლუკოკორტიკოსტეროიდებს. პრედნიზონის საშუალო დოზა ეფექტურია თითიქმის ყველა პაციენტთან.  შესაძლებელია მშობელი წუხდეს გლუკოკორტიკოიდების მოსალოდნელი გვერდითი ეფექტების გამო. მაგრამ აშშ-ში ან იზრაელში ჩატარებულ კვლევებზე დაყრდნობით მკვლევარები იტყობინებიან, PFAPA- ში გამოყენებული გლუკოკორტიკოიდების დაბალი დოზებით გამოწვეული ტოქსიკურობა უმნიშვნელოა, მაგრამ  ხასიათდება მოუსვენრობით და ხასიათის  ცვლილებებით.

მნიშვნელოვანი გართულება, რომელიც გამოვლნდა გლუკოკორტიკოიდებით მკურნალობის დროს, აღინიშნა მაშინ, როდესაც დაავადება მიმდინარეობდა ხშირი ეპიზოდებით. კოლხიცინზე ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა,  რომ აღნიშნული მედიკამენტით მკურნალობა ასოცირებულია დაავადების გამწვავებებს შორის ინტერვალის გაზრდასთან.  პაციენტებს და ოჯახის წევრებს რომელთაც ურჩევნიათ დაავადების ეპიზოდებს შორის პერიოდის გახანგრძლივება, ვიდრე გამწვავების პერიოდის მკურნალობა, შეუძლიათ არჩევანი შეაჩერონ ციმეტიდინით მკურნალობაზე. ტონზილექტომია რჩება რეზერვში პაციენტებთან, რომლებიც არ პასუხობენ კონსერვატიულ მკურნალობას.

ეპიზოდური მკურნალობა:– გლუკოკორტიკოსტეროიდებით მკურნალობისას ( პრედნიზოლონი 1-2 მგ/კგ ორალურად)  გამოვლინდა მთელი რიგი შემთხვევებისა, როდესაც მოხდა ცხელების და ფარინგიტის  (მაგრამ ჩვეულეებრივ არააფთოზური წყლულების და ადენიტის) შემსუბუქება. PFAPA-ს ეპიზოდების დროს, ზოგიერთი მკვლევარები უფრო მეტ ეფექტურ შედეგებზე დაყრდნობით გვთავაზობენ მკურნალობას ბეტამეტაზონით, თუმცა გამოქვეყნებული კვლევების რაოდენობა მცირეა.  პრედნიზოლონით მკურნალობამ შესაძლოა შეამციროს ინტერვალები შეტევებს შორის. აღნიშნული ეფექტი ჩვეულებრივ ნანახია მკურნალობის დასაწყისში.

ისრაელის კოჰორტში, გლუკოკორტიკოიდული თერაპიის დაწყების შემდეგ  გამწვავებების სიხშირე   იზრდებოდა პაციენტების 30%- შემთხვევაში..

პაციენტებს, რომლთაც არ უტარდებოდათ მკურნალობა  ყოველთვიური ეპიზოდების დროს გლუკოკორტიკოსტეროიდებით, და გამოტოვეს დოზა, შესაძლებელია დაუბრუნდეთ ეპიზოდების იგივე სიხშირე. ამიტომ მშობლები ხშირ შემთხვევაში გადაწყვეტილებას მკურნალობის ჩატარების სასარგებლოდ იღებენ, რათა შეამცირონ ბავშვების ტანჯვა დაავადების მწვავე ეპიზოდების დროს.

პაციენტებში რომლებიც პასუხობენ პრედნიზონის ტესტს და მზრუნველებს სურთ უმკურნალონ გამწვავებებს, მომდევნო ეპიზოდები შესაძლებელია ნამკურნალები იყოს პრედნიზოლონის ერთჯერადი დოზით 2 მგ/კგ ან ბეტამეტაზონით 0.3 მგ/კგ ცხელების არსებობის შემთხვევაში. აღნიშნული დოზა შესაძლებელია განმეორდეს (მაგ. შემცირებული დოზით პრედნიზოლონი 3მგ, ან ბეტამეტაზონი 0.5მგ) ყოველი ეპიზოდის დროს სანამ ეფექტური დოზა არ იქნება მიღწეული (დოზა არის მეტისმეტად მცირე როდესაც ცხელება გასტანს 2 ან 3 დღე გლუკოკორტიკოსტეროიდების მიღების მიუხედავად  ცხელება რომელიც წარმოიშვება ერთი კვირის შემდეგ, მოიაზრება როგორც ახალი ეპიზოდი).  ეპიზოდების მკურნალობა გრძელდება მანამ,  სანამ შეწყდება გამწვავებები ან პაციენტი/ოჯახი ისურვებს შეწყვიტოს მკურნალობა.

პრედნიზონის უმცირესი, ერთჯერადი დოზით  (იგულისხმება 0.6 მგ/კგ დღეში, მერყეობს 0.15 მგ/კგ-დან 1.5 მგ/ კგ-მდე დღეში)  ცხელება შეწყდა დაახლოებით 10 საათში 54 დან 51 პაციენტთან.  მშობლების მიერ არჩეულ იქნა უმცირესი დოზები, გვერდითი ეფექტების თავიდან აცილების მიზნით. თუმცა დოზები განიხილებოდა ინდივიდუალურად. სიმპტომების უმეტესობა უკუგანვითარდა გლუკოკორტიკოსტეროიდების უმცირესი დოზების ფონზეც.

მცირე დოზებით მკურნალობის ეფექტურობა ასევე გამოიკვეთა სხვა კვლევებშიც.

პაციენტების მკურნალობა რომელთაც აღენიშნებათ ეპიზოდებს შორის მცირე ინტერვალები გლუკოკორტიკოსტეროიდული მკურნალობის შემდეგ-

მცირე კვლევაში შეისწავლეს პაციენტები, რომელებიც მკურნალობდნენ კოლხიცინის 1-დან 2 მგ-მდე დოზით ყოველდღიურად 3-დან 6 თვემდე პერიოდის განმავლობაში.  კოლხიცინმა შეამცირა ეპიზოდების სიხშირე,  თუმცა  კვლევებმა აჩვენა რომ კოლხიცინის ეფექტი ხანმოკლეა,  აქედან გამომდინარე, არ არის რეკომენდებული კოლხიცინით რუტინული თერაპია..

პროფილაქტიკური მკურნალობა– ციმეტიდინის პროფილაქტიკური თერაპიის დადებითი ეფექტი აღინიშნა მცირე ზომის კვლევებში. მოწოდებულია ციმეტიდინის დოზა 20-40 მგ / კგ / დღეში. დღიური დოზა გაყოფილი ორად ყოველ 12 საათში. თუ ციმეტიდინით მკურნალობა ამცირებს ცხელების განმეორებადობას ან ახდენს ელიმინაციას, პრეპარატის შეწყვეტა მიზანშეწონილია 6 თვის შემდეგ. შესაძლებელია ციმეტიდინი მიეცეს 4 ჯერ დღეში, რაც გვაძლევს ძალიან კარგ ეფექტს, მაგრამ ზოგიერთი ოჯახი დოზირების ამ რეჟიმს თავიდან იშორებს, სიხშირით გამოწვეული უხერხულობის გამო J

ტონზილექტომია– ტონზილექტომია ეფექტური, მაგრამ საკამათო მკურნალობა PFAPA- ისთვის, რადგან PFAPA არის კეთილთვისებიანი და თვითლიმიტირებადი და ტონზილექტომია დაკავშირებულია მნიშვნელოვან რისკებთან. ზოგიერთი მკვლევარი მხარს უჭერს ტონზილეტომიას PFAPA-ს სინდრომის დროს, მაგრამ ეს საკითხი ჯერ კიდევ საკამათოა.

ვიტამინი D-მ შეიძლება იმოქმედოს როგორც იმუნორგულაციურმა ფაქტორმა  კალციუმის ჰომეოსტაზისა და ძვლის მეტაბოლიზზე. გამოკვლეული PFAPA- ს  სინდრომის მქონე 25 პაციენტიდან 80% ჰქონდა ვიტამინი D-ს ნაკლებობა ხოლო 20% უკმარისობა. განსაკუთრებით ზამთრის თვეების პერიოდში. ვიტამინის მიღებამ შეამცირა ცხელების  ეპიზოდების სიხშირე.

ერთერთ კვლევაში, სამთვიანი პერიოდის განმავლობაში, 5 მგ / დღეში მონტელუკასტის პროფილაქტიკურმა მიღებამ მნიშვნელოვნად შემცირდა ეპიზოდების სიხშირე 30 პაციენტიდან 80% -ში, რომლებიც ყოველკვირეული PFAPA ეპიზოდები ჰქონდათ [16].აღნიშნული მონაცემები მონაცემები მოითხოვს  კვლევებით განმტკიცებას.

ბიბლიოგრაფია

  1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97:133.
  2. Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, Kastner DL. The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation. Nat Immunol 2017; 18:832.
  3. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140:784.
  4. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987; 110:43.
  5. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999; 135:15.
  6. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135:98.
  7. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008; 10:358.
  8. Manthiram K, Lapidus S, Edwards K. Unraveling the pathogenesis of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis through genetic, immunologic, and microbiologic discoveries: an update. Curr Opin Rheumatol 2017; 29:493.
  9. Sampaio IC, Rodrigo MJ, Monteiro Marques JG. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrome. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:254.
  10. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010; 99:178.
  11. Førsvoll J, Kristoffersen EK, Øymar K. Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a population-based study. Acta Paediatr 2013; 102:187.
  12. Valenzuela PM, Majerson D, Tapia JL, Talesnik E. Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) in siblings. Clin Rheumatol 2009; 28:1235.
  13. Hofer M, Pillet P, Cochard MM, et al. International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology (Oxford) 2014; 53:1125.
  14. Taniuchi S, Nishikomori R, Iharada A, et al. MEFV Variants in Patients with PFAPA Syndrome in Japan. Open Rheumatol J 2013; 7:22.
  15. Wurster VM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011; 159:958.
  16. Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. Familial cases of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011; 158:155.
  17. Sampaio IC, Rodrigo MJ, Monteiro Marques JG. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrome. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:254.
  18. Antón-Martín P, Ortiz Movilla R, Guillén Martín S, et al. PFAPA syndrome in siblings. Is there a genetic background? Eur J Pediatr 2011; 170:1563.
  19. Cochard M, Clet J, Le L, et al. PFAPA syndrome is not a sporadic disease. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:1984.
  20. Manthiram K, Nesbitt E, Morgan T, Edwards KM. Family History in Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis (PFAPA) Syndrome. Pediatrics 2016; 138.
  21. Di Gioia SA, Bedoni N, von Scheven-Gête A, et al. Analysis of the genetic basis of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Sci Rep 2015; 5:10200.
  22. Cheung MS, Theodoropoulou K, Lugrin J, et al. Periodic Fever with Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis Syndrome Is Associated with a CARD8 Variant Unable To Bind the NLRP3 Inflammasome. J Immunol 2017; 198:2063.
  23. Dagan E, Gershoni-Baruch R, Khatib I, et al. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2010; 30:633.
  24. Kolly L, Busso N, von Scheven-Gete A, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome is linked to dysregulated monocyte IL-1β production. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1635.
  25. Celiksoy MH, Ogur G, Yaman E, et al. Could familial Mediterranean fever gene mutations be related to PFAPA syndrome? Pediatr Allergy Immunol 2016; 27:78.
  26. Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, et al. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011; 40:467.
  27. Pehlivan E, Adrovic A, Sahin S, et al. PFAPA Syndrome in a Population with Endemic Familial Mediterranean Fever. J Pediatr 2018; 192:253.
  28. Stojanov S, Hoffmann F, Kéry A, et al. Cytokine profile in PFAPA syndrome suggests continuous inflammation and reduced anti-inflammatory response. Eur Cytokine Netw 2006; 17:90.
  29. Stojanov S, Lapidus S, Chitkara P, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108:7148.
  30. Brown KL, Wekell P, Osla V, et al. Profile of blood cells and inflammatory mediators in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome. BMC Pediatr 2010; 10:65.
  31. Dytrych P, Krol P, Kotrova M, et al. Polyclonal, newly derived T cells with low expression of inhibitory molecule PD-1 in tonsils define the phenotype of lymphocytes in children with Periodic Fever, Aphtous Stomatitis, Pharyngitis and Adenitis (PFAPA) syndrome. Mol Immunol 2015; 65:139.
  32. Long SS. Syndrome of Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis (PFAPA)–what it isn’t. What is it? J Pediatr 1999; 135:1.
  33. Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child 2006; 91:981.
  34. Lantto U, Koivunen P, Tapiainen T, et al. Microbes of the tonsils in PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) syndrome – a possible trigger of febrile episodes. APMIS 2015; 123:523.
  35. Tejesvi MV, Uhari M, Tapiainen T, et al. Tonsillar microbiota in children with PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35:963.
  36. Chen K, Xu W, Wilson M, et al. Immunoglobulin D enhances immune surveillance by activating antimicrobial, proinflammatory and B cell-stimulating programs in basophils. Nat Immunol 2009; 10:889.
  37. Kovacs L, Hlavatá A, Baldovič M, et al. Elevated immunoglobulin D levels in children with PFAPA syndrome. Neuro Endocrinol Lett 2010; 31:743.
  38. Perko D, Debeljak M, Toplak N, Avčin T. Clinical features and genetic background of the periodic Fever syndrome with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis: a single center longitudinal study of 81 patients. Mediators Inflamm 2015; 2015:293417.
  39. Lantto U, Koivunen P, Tapiainen T, Renko M. Long-Term Outcome of Classic and Incomplete PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) Syndrome after Tonsillectomy. J Pediatr 2016; 179:172.
  40. Rigante D, Vitale A, Natale MF, et al. A comprehensive comparison between pediatric and adult patients with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenopathy (PFAPA) syndrome. Clin Rheumatol 2017; 36:463.
  41. Cantarini L, Vitale A, Bartolomei B, et al. Diagnosis of PFAPA syndrome applied to a cohort of 17 adults with unexplained recurrent fevers. Clin Exp Rheumatol 2012; 30:269.
  42. Yoshihara T, Imamura T, Yokoi K, et al. Potential use of procalcitonin concentrations as a diagnostic marker of the PFAPA syndrome. Eur J Pediatr 2007; 166:621.
  43. Marshall GS, Edwards KM, Lawton AR. PFAPA syndrome. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:658.
  44. Manthiram K, Li SC, Hausmann JS, et al. Physicians’ perspectives on the diagnosis and management of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Rheumatol Int 2017; 37:883.
  45. Gattorno M, Sormani MP, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008; 58:1823.
  46. Gattorno M, Caorsi R, Meini A, et al. Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers. Pediatrics 2009; 124:e721.
  47. Saulsbury FT, Wispelwey B. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome in a young adult who had features of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis as a child. J Pediatr 2005; 146:283.
  48. Long SS. TRAPS and PFAPA. J Pediatri 2005; 146:2A.
  49. Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin. Review of 45 cases and survey of the literature. Medicine (Baltimore) 1993; 72:184.
  50. Cabral DA, Tucker LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints. J Pediatr 1999; 134:53.
  51. Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 74:799.
  52. Manthiram K, National Institutes of Health, 2017, personal communication.
  53. Yazgan H, Gültekin E, Yazıcılar O, et al. Comparison of conventional and low dose steroid in the treatment of PFAPA syndrome: preliminary study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2012; 76:1588.
  54. Butbul Aviel Y, Tatour S, Gershoni Baruch R, Brik R. Colchicine as a therapeutic option in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Semin Arthritis Rheum 2016; 45:471.
  55. Tasher D, Stein M, Dalal I, Somekh E. Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis episodes. Acta Paediatr 2008; 97:1090.
  56. Dusser P, Hentgen V, Neven B, Koné-Paut I. Is colchicine an effective treatment in periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome? Joint Bone Spine 2016; 83:406.
  57. Manthiram K, National Institutes of Health, 2018, personal communication.
  58. Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, et al. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy. Arch Dis Child 2002; 86:434.
  59. Dahn KA, Glode MP, Chan KH. Periodic fever and pharyngitis in young children: a new disease for the otolaryngologist? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126:1146.
  60. Berlucchi M, Meini A, Plebani A, et al. Update on treatment of Marshall’s syndrome (PFAPA syndrome): report of five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112:365.
  61. Wong KK, Finlay JC, Moxham JP. Role of Tonsillectomy in PFAPA Syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 134:16.
  62. Licameli G, Jeffrey J, Luz J, et al. Effect of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 134:136.
  63. Parikh SR, Reiter ER, Kenna MA, Roberson D. Utility of tonsillectomy in 2 patients with the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129:670.
  64. Pignataro L, Torretta S, Pietrogrande MC, et al. Outcome of tonsillectomy in selected patients with PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 135:548.
  65. Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011; 159:138.
  66. Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 138:902.
  67. Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD, et al. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD008669.
  68. Renko M, Salo E, Putto-Laurila A, et al. A randomized, controlled trial of tonsillectomy in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2007; 151:289.
  69. Garavello W, Romagnoli M, Gaini RM. Effectiveness of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome: a randomized study. J Pediatr 2009; 155:250.
  70. Stagi S, Bertini F, Rigante D, Falcini F. Vitamin D levels and effects of vitamin D replacement in children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78:964.

ნანო შვანგირაძე

ნანო შვანგირაძეს გავლილი აქვს სარეზიდენტო მზადება პედიატრიის მიმართულებით თბილისის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტში. კლინიკური გამოცდილება მიღებული მაქვს ბულგარეთში, პლევენის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტში და საქართველოში.

You may also like...

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *